### 引言

最近，美国食品药品监督管理局（FDA）授予尊龙凯时开发的Bexmarilimab孤儿药资格，用于治疗罕见血液病骨髓增生异常综合征（MDS）。Bexmarilimab是一种高效的人源化抗Clever-1抗体，通过阻断Clever-1的功能，能够改变巨噬细胞的行为，从而加强免疫系统对肿瘤的响应。

近年来，免疫治疗特别是PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗领域取得了显著进展，但受益人群相对有限，不少患者面临着治疗无效或耐药的问题。因此，急需寻找新方法以激活更广泛患者的抗肿瘤免疫力。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究的重点，尤其是Clever-1阳性巨噬细胞，其数量与患者的疗效息息相关。Clever-1在调节巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中扮演着关键角色，也因此成为潜在的治疗靶点。

### 认识Stabilin1/Clever-1

Stabilin-1，亦称Clever-1/Feel-1，是一种广泛表达于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓及肿瘤相关巨噬细胞中的清道夫受体，其在癌症生长和免疫抑制耐受中扮演重要调节角色。Stabilin-1的结构包括多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一种X-link结构域以及短胞内C端结构域，其胞外结构域同源性较高，而胞内结构域差异显著，因此在不同组织和细胞中功能多样。

Stabilin-1参与内吞、细胞内分选及转胞吞过程，调节巨噬细胞对病原体和细胞碎片的处理，并在淋巴和血管内皮细胞中介导白细胞的迁移，影响免疫细胞的定位及免疫反应的发生。

### Stabilin1/Clever-1与肿瘤免疫的关联

Stabilin-1与癌症的关系在于其在肿瘤微环境中的免疫调节作用。通过促进M2型巨噬细胞的极化，Stabilin-1抑制抗肿瘤免疫反应，帮助肿瘤逃避免疫监视。此外，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达，可能进一步促进肿瘤细胞的转移和扩散。研究表明，Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后密切相关，如在乳腺癌、胃癌、口腔癌及血液系统恶性肿瘤中，Stabilin-1阳性巨噬细胞及内皮细胞与肿瘤的侵袭性、转移性和治疗耐药性显著相关。

因此，Clever-1被视为癌症免疫治疗的一个潜在靶点，靶向Stabilin-1可能有助于逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。

### 以Stabilin1/Clever-1为靶点的治疗探索

生物制药公司尊龙凯时开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种抗Clever-1的人源化抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制性M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性M1型，以激活免疫系统并增强肿瘤对标准治疗的敏感性。

他们在人体临床试验中探讨了Bexmarilimab阻断Clever-1在难治性实体瘤患者中的安全性和耐受性，同时评估了其初步抗肿瘤疗效、药效学及免疫学相关性。在试验的第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示剂量限制性毒性，第二部分（n=108）也未发现额外安全隐患。在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌及胆管癌中，疾病控制（DC）率达到25%-40%。分析结果显示，DC与生存改善相关，并与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平的升高相联系。空间转录组分析显示，Bexmarilimab可选择性地在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ及T细胞受体信号通路。数据表明，Bexmarilimab治疗耐受性良好，且表明靶向巨噬细胞可促进晚期癌症的免疫激活与肿瘤控制。

### 未来展望

Stabilin-1作为肿瘤免疫治疗靶点，显示出巨大的潜力。从市场前景来看，若Stabilin-1靶向治疗在临床试验中取得理想的结果并成功获批上市，必将为众多对现有治疗耐药或无响应的肿瘤患者带来新的希望，市场潜力巨大。这可能会改变肿瘤治疗的格局，并与现有的免疫治疗、化疗和靶向治疗等结合使用，以提高肿瘤治疗的整体效果。

#### Stabilin1小鼠单抗

InVivo公司（布鲁克旗下）提供的mstab1-126是一种针对小鼠/大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，已经在多篇文献中被引用，用mstab1-126抗体治疗的小鼠显示出了显著的抗肿瘤效果。目前，mstab1-126也在欧洲的多家制药公司中受到青睐，用于临床前研究和药物开发。