导读：你是否曾考虑过，肿瘤内部的“缺氧环境”可能激活潜伏在体内的“远古病毒”，成为免疫系统对抗癌症的秘密武器？最近，刊登在《CELL》期刊上的一项研究颠覆了这一认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何操控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了全新的方向！

研究背景

低氧诱导因子（HIF）：在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α来驱动肿瘤的进展、代谢重编程和免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中残留的逆转录病毒序列（约占8%），通常处于表观沉默状态，但在癌症中可能被重新激活，并产生病毒样蛋白或RNA，触发天然免疫反应，例如通过cGAS-STING通路。

研究概况

研究标题：HIF regulates multiple translated endogenous retroviruses: Implications for cancer immunotherapy
发表期刊：Cell
发表时间：2025年
作者团队：哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所的William Kaelin、Derin B Keskin、Catherine Wu以及Broad研究所的Steven Carr研究团队
影响因子：4.56
DOI：10.1016/j.cell.202501046

核心发现

(1) HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定
研究团队通过多组学实验发现，HIF2α可以通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，而pVHL则通过泛素化降解HIF2α来抑制这一过程。为了更系统地寻找人类HIF2α应答性ERV，作者针对不同786-O细胞组进行了RNA-seq和qPCR验证。

(2) HIF2α直接结合并调控ERVs
利用ChIP-seq和PRO-seq技术，研究者确认HIF2α直接结合ERV基因组区域并调控其转录，进一步揭示其在表观遗传和转录层面的作用。

(3) ERVs可翻译为HLA结合肽段
通过多核糖体测序（Polysome-seq）和质谱分析，研究发现HIF2α调控的ERVs可以翻译为HLA I类分子呈递的肽段，确认其翻译活性受pVHL抑制。

(4) ERVs在癌细胞中特异性表达
单细胞测序结果显示，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高表达，而在免疫细胞中则表现较低。

(5) 肾癌样本中ERV肽段的免疫原性
在晚期肾癌患者的肿瘤样本中，研究者识别出多达22个ERV来源的HLA结合肽段，并验证了其免疫原性。

(6) ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性
分析接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者数据，发现ERV反应性T细胞与治疗响应存在关联。

总结：上述研究不仅为癌症免疫治疗提供了新思路，也为强化我们在细胞和基因治疗领域的创意提供了支持。想了解更多详情，欢迎致电尊龙凯时！