2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传共同发表了一项重要研究，该研究题为“利用IL-10R滞后作用的细菌免疫疗法在逃逸吞噬与肿瘤免疫重建中的应用”，发表于《Cell》期刊。这项研究揭示了如何利用IL-10受体（IL-10R）的滞后效应，通过工程化沙门氏菌实现对吞噬作用的逃避以及肿瘤免疫的恢复。

研究背景与目标

本研究利用具备双重功能的工程沙门氏菌菌株，揭示了一种潜在的独特机制。具体而言，IL-10R的非线性滞后效应促使肿瘤浸润的免疫细胞进入肿瘤特异性IL-10R高表达状态（IL-10Rhi）。这种机制使得细菌能够增强肿瘤相关巨噬细胞的IL-10产生，避免肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时刺激和扩张耗竭的肿瘤驻留CD8+ T细胞。这种有效的免疫组合不仅能够消灭肿瘤，还能防止复发和抑制多种肿瘤类型的转移。

核心机制解析：IL-10R滞后效应

IL-10通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R的高表达（IL-10Rhi），形成一种非线性滞后特性。这种特性能够让肿瘤浸润的免疫细胞（如CD8+ T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）维持IL-10Rhi状态，而正常组织因IL-10浓度不足，则无法触发相同的效应。

细菌的双重功能策略

免疫逃逸：工程菌DB1通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移能力，从而避免被吞噬。

免疫激活：IL-10能够选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+ T细胞（TRM），恢复其杀伤功能，同时促进PD-1+TIM-3+ TRM细胞的增殖和效应分子分泌。

实验验证

工程菌DB1通过氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白的表达，实现了对肿瘤的特异性增殖与穿透，且在8种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长并降低转移率。关键实验证据表明，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路能够完全消除DB1的治疗效果。此外，人类肿瘤样本分析显示，22/27种肿瘤类型中，CD8+ T细胞高表达IL-10R，并且IL-10能够激活人源肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

该研究为精准治疗策略提供了基础，利用IL-10Rhi状态筛选患者并结合工程菌作为活体递送载体，实现肿瘤内的原位药物释放。此外，与PD-1抑制剂联合使用的潜力可能增强疗效，IL-10Rhi状态或可作为预后生物标志物。

技术创新与局限

本研究通过定量模型指导工程菌设计，揭示了滞后效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而，仍需进一步研究IL-10R滞后的分子机制（如表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性，以及对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适应性。

总之，此研究通过阐明IL-10R滞后效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法提供了理论突破，推动癌症治疗向“精准调控”发展的方向迈进，同时，工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗提供了新的候选方案。这也展现了定量合成生物学的潜力，通过数学模型与实验相结合，揭示IL-10R滞后效应的非线性特征，为下一代合成细菌疗法的理性设计提供理论框架，不妨也参考下尊龙凯时的相关研究和应用实例。