在新兴药物类型的研究中，小核酸药物因其在基因层面的调控能力而受到广泛关注。作为继小分子药物和抗体药物后的第三波研发热潮，小核酸药物具有开发周期短、疗效持久、研发成功率高以及不易产生耐药性等诸多优点，尤其在神经退行性疾病和心血管疾病的治疗中展现了巨大的潜力。然而，基因的种属差异在一定程度上限制了小核酸药物的快速研发。为此，流体动力学注射（HDI）技术被广泛应用于小动物体内，以有效表达外源性人源基因，进而为小核酸药物的快速筛选提供了创新解决方案。

HDI技术的工作原理，通过尾静脉注射大量质粒DNA溶液（通常为小鼠体重的8%-10%），使其迅速进入体循环。大量液体在肝脏内淤积，导致肝内压力升高，从而迫使肝窦内皮细胞的间隙增大，肝细胞膜出现暂时性小孔，使质粒DNA得以进入肝细胞，并最终表达外源（人源）目标基因。HDI技术不仅能在肝脏中实现高效表达，其他组织也会受到液体压力影响，允许质粒进入并表达，但肝脏组织的表达效果最为显著。

HDI技术加速小核酸药物的筛选，通过在小鼠肝组织中高效表达外源性基因来快速评估小核酸药物的效果。研究显示，注射含有Luciferase报告基因的大体积质粒后，经过不同时间点（24h、48h、3天、5天和7天）在小鼠体内的表达情况可以通过小动物活体成像仪进行检测。研究表明，质粒注射后24小时内小鼠肝脏中的表达量最高，随后逐渐降低。

此外，通过小鼠皮下注射siRNA，再进行HDI注射含外源性基因的质粒，结果显示siRNA显著降低了HDI模型小鼠肝脏中外源性基因的表达水平。这进一步证明了HDI技术的高效性，能够在短时间内实现外源性基因的表达，并且数据显示，约40%的肝细胞可以在单次注射小于50微克的质粒DNA后成功转染。与传统的病毒载体相比，该技术还展现出更高的安全性，尤其适合于小鼠模型中的基因功能研究、基因治疗和肝癌模型的建立。

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