颞叶癫痫（TLE）是最为常见的癫痫类型之一，特征为频繁的癫痫发作，这不仅给患者带来了巨大的生理负担，也对其家庭造成了严重的心理压力。尽管目前已有的抗癫痫药物（ASMs）在控制癫痫发作方面取得了一定成效，但它们并无法阻止癫痫的进展，且可能导致药物抵抗。近期，一项发表在《EMBOMolecularMedicine》上的研究论文，题为“基于一氧化氮供体的颞叶癫痫抗癫痫新策略”，为我们提供了一种全新的治疗思路——利用一氧化氮（NO）供体预防和治疗颞叶癫痫。

研究背景

数据显示，颞叶癫痫患者中高达70%最终发展为药物抵抗性癫痫（DRE），这意味着他们对临床上常用的抗癫痫药物无反应。这类患者通常需要接受外科手术，但手术的有效性并不能得到保证，并且总是伴随一定的风险。因此，迫切需要寻找新的治疗方法。

研究结果

研究人员发现，TLE患者及小鼠致痫海马区的nNOS-NO水平显著降低。MRI影像显示患者的左侧海马存在硬化现象，脑电图记录揭示频繁的癫痫放电，立体脑电图则确认海马区域为癫痫发作的焦点。RNA测序分析进一步指出，药物难治性癫痫患者的nNOS基因表达显著减少，这一结果在后续的RT-qPCR和western-blot实验中得以证实。此外，免疫荧光染色表明，nNOS阳性中间神经元的丢失是导致nNOS表达降低的主要原因。

模型探索

为了进一步探讨海马nNOS缺乏在癫痫病理中的作用，研究团队构建了特定小鼠模型，通过选择性敲除海马齿状回内神经元中的神经型一氧化氮合酶（nNOS，由Nos1基因编码）模拟颞叶癫痫。实验结果显示，与野生型小鼠相比，nNOS敲除小鼠在接受不同剂量的匹鲁卡品后，癫痫发作的累积评分显著更高，且表现出更强的癫痫敏感性。

特定作用验证

为了确定nNOS在颞叶癫痫中的特定作用，研究者从海马门区内神经元中选择性敲除nNOS，而非齿状颗粒细胞中敲除，结果发现仅此即可引发癫痫发作。通过CRISPR/Cas9技术构建的Nos1条件性敲除（cKO）小鼠模型显示，nNOS的特定缺失足以导致癫痫发作，而其他神经元类型未受到影响，此敲除直接导致DGCs的异常兴奋性输入回路形成和过度兴奋。

癫痫机制探讨

为进一步确定癫痫发生是否与nNOS缺失情况下海马DGCs的传入输入过多有关，研究人员应用狂犬病毒追踪系统，确认了nNOS缺失引发DGCs与其他神经元的异常连接，最终导致癫痫样活动。这一发现强调了nNOS在维持正常神经回路功能中的关键作用。

疗法开发

研究还发现，Nos1−/−小鼠对匹鲁卡品诱导的SE的敏感性，可能与海马DG中的兴奋性神经元异常激活有关。nNOS缺失小鼠的DGCs中cFOS阳性细胞数量显著增加，显示出细胞活跃性提高。全细胞膜片钳记录结果表明，nNOS缺失增加了DGCs的兴奋性突触传递，并显著提升了小型兴奋性突触电流频率。而抑制性突触传递却并未受到影响。

效果评估

通过慢病毒（LV）载体补充nNOS能够逆转匹鲁卡品诱导的TLE小鼠模型中nNOS蛋白含量及一氧化氮（NO）水平的下降，更重要的是，脑电图（EEG）记录显示，该补充有助于阻止慢性癫痫的发展。此外，长期给予DETA/NONOate——一种具有长半衰期的外源性NO供体，成功阻断了TLE小鼠模型中异常兴奋性回路的形成，并显著抑制了癫痫发作的发生。

结论

综上所述，这一开创性的研究为我们带来了颞叶癫痫治疗的新视角。通过调节一氧化氮的水平，未来可能开发出更为有效的治疗方案，帮助那些对现有药物无效果的患者。这不仅是对当前治疗方法的补充，更是颞叶癫痫治疗领域的一次重大突破。我们致力于推动这一研究的应用，努力为广大患者提供希望。

尊龙凯时愿与业界共同努力，推动癫痫治疗领域的进步，提升患者的生活质量。