一种新型小分子化合物在肥胖和糖尿病小鼠模型中展现出显著的糖异生抑制作用和良好的抗糖尿病效果。高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要临床特征，通常与胰岛素抵抗及胰高血糖素作用增强有关。目前，临床上用于治疗T2D的药物包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂等。然而，随着时间的推移，大多数糖尿病患者对这些药物可能会产生耐药性，同时药物的副作用也不容忽视。因此，开发更多的新药物以降低高血糖，单独或联合使用，显得尤为重要。

PGC-1α是一种多功能的转录共调节因子，深度参与能量代谢的调节，并在胰岛素调控血糖稳态中充当关键媒介。通过靶向PGC-1α，可以有效抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），从而降低高血糖。在一项发表于《Cell》的研究中，研究者以PGC-1α的乙酰化水平作为筛选指标，成功发现化合物SR-18292能够选择性诱导PGC-1α的乙酰化，并抑制胰高血糖素依赖的糖异生，进而展现出抗糖尿病效果。SR-18292的核心机制在于其抑制PGC-1α/HNF4α的糖异生基因转录，并调控PGC-1α与乙酰转移酶GCN5的相互作用。

然而，SR-18292如何能够在不干扰脂肪生成的前提下，选择性地抑制糖异生代谢物转化为葡萄糖，目前尚待进一步研究。在另一篇发表于《Cell Chemical Biology》的论文中，研究人员确定了SR-18292的另一个作用靶标——PCK1，发现其乙酰化能够重新编程葡萄糖代谢，并实现抗糖尿病效果。

SR-18292则作为一种新发现的小分子化合物，能够有效抑制葡萄糖生成，同时不会导致肝脏脂质积累或血浆乳酸浓度升高。不同于其他物质，SR-18292能够将乳酸等糖异生底物引导至非生物合成路径，实现通过三羧酸循环（TCA）对乳酸的氧化，从而防止底物的过量积累及其向脂肪生成或其他合成代谢途径的流动。

因此，SR-18292以及其类似的小分子化合物代表了一种潜在的新型安全疗法，能够与当前的临床药物联合使用，以治疗T2D。当前，糖尿病相关研究如火如荼，尊龙凯时为您提供抗糖尿病化合物库，包含800个糖尿病相关活性化合物，是研究糖尿病的理想工具和药物筛选平台。有需要的小伙伴们可以私信尊龙凯时，期待下期再见！

参考资料：
1. Sharabi K, et al. Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes. Cell 2017 Mar 23; 169(1):148-160.
2. Mutlu, Beste et al. Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation. Cell Chemical Biology, S2451-9456(25)00005-414 Jan 2025, doi:10.1016/j.chembiol.202501005.