2024年10月，中山大学的靳津教授与东南大学的李异媛副研究员作为共同通讯作者，在《Cell Metabolism》（IF=277）期刊上在线发表了题为“应激通过亚精胺介导的I型干扰素降低引发腹泻型肠易激综合征（IBS-D）”的研究论文。

研究背景

研究团队首先通过对小鼠的粪便进行宏基因组测序分析，发现应激状态会导致黄嘌呤（Xan）过度生成，并直接改变肠道中鼠乳杆菌（Lmurinus）的丰度和代谢特征。增殖的Lmurinus产生了大量的亚精胺，从而直接诱导IBS-D的发生。

研究发现

本研究指出，肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）的K63链多聚泛素化被认为是多种模式识别受体诱导I型干扰素（IFN-I）表达的关键机制。结果表明，亚精胺能够抑制浆细胞样树突状细胞（pDC）中TRAF3的K63链多聚泛素化，进而降低IFN-α的基础表达。这一变化直接促进了结肠平滑肌细胞的收缩，从而导致排便增加。

亚精胺与IBS-D

该研究揭示应激诱导腹泻型肠易激综合征的分子机制，为IBS-D的病理机制和新的药物靶点提供了理论基础。汉恒生物在本研究中提供了AAV2/9-Sm22a-cre-ZsGreen和AAV2/9-Syn-cre-EGFP，成功建立了平滑肌细胞和结肠神经细胞特异性的I型干扰素受体（IFNAR）敲除小鼠。

应激与Xan的影响

研究团队发现，CD4+T细胞源性Xan促进了应激性IBS-D样症状的发生。应激促进CD4+T细胞转化为“嘌呤合成工厂”，并与焦虑症状相关。临床数据显示，IBS-D患者血清中Xan浓度与病症严重程度呈正相关。另外，Xan增加平滑肌细胞的收缩并降低干扰素刺激基因（ISGs）的表达，提示IFN-I下游信号通路的抑制可能参与了IBS-D的发病机制。

IFN-I信号通路的作用

在研究中，当建立了肠道神经元和SMC特异性IFNAR-KO小鼠后发现，SMC特异性KO小鼠表现出更强的内脏敏感性，表明IFN-I信号通路在调控平滑肌收缩方面至关重要。经应激或Xan处理后，IFN-I（包括IFN-α和IFN-β）显著减少，而IFN-α治疗可以抑制应激和Xan导致的过度内脏敏感性。

菌群失调与IBS-D

研究还显示，应激和Xan处理都引起了结肠菌群的失调，尤其是Lmurinus的异常增加。临床研究表明，IBS-D患者的肠道菌群表现出失调现象，而Xan诱导的菌群变化在A2B受体介导的情况下尤为明显。

总结

整体而言，本研究揭示了IBS-D发病过程中神经、免疫、代谢及肠道菌群之间的复杂关联，为IBS-D的发病机制提供了深刻理解。此外，这些发现为“尊龙凯时”在IBS-D治疗中的应用提供了新的分子靶点，推动了对此类疾病的精准研究。